導(dǎo)讀

穩(wěn)定性研究是貫穿整個(gè)IVD產(chǎn)品研發(fā)階段和支持IVD產(chǎn)品上市后研究的重要內(nèi)容，是產(chǎn)品有效期的設(shè)定依據(jù)，可以用于對(duì)產(chǎn)品生產(chǎn)工藝、配方選擇、包裝材料選擇合理性的判斷，同時(shí)也是制定產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)，因此穩(wěn)定性研究作為一項(xiàng)獨(dú)立的注冊(cè)資料是非常值得我們重視的，在穩(wěn)定性研究過(guò)程中應(yīng)該考慮到哪些方面，應(yīng)該遵循什么樣的基本原則需要我們深入的探討，因?yàn)榻^大部分IVD產(chǎn)品均含有生物活性成分，因此本文參考了生物制品穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）的相關(guān)要求，分八個(gè)方面闡述了對(duì)產(chǎn)品穩(wěn)定性研究一些淺顯的理解。

 

 

 

方案

在開(kāi)展穩(wěn)定性研究之前，首先需要制定穩(wěn)定性研究的方案，包括確定研究用的樣品、研究設(shè)定的條件、具體的研究項(xiàng)目、持續(xù)的研究時(shí)間、如何進(jìn)行運(yùn)輸研究以及最后對(duì)研究結(jié)果的分析等。對(duì)于我們常見(jiàn)的IVD產(chǎn)品一般包括三個(gè)方面的穩(wěn)定性研究：長(zhǎng)期（實(shí)時(shí)）穩(wěn)定性研究、加速穩(wěn)定性研究、強(qiáng)制條件穩(wěn)定性研究，長(zhǎng)期穩(wěn)定性研究是制定產(chǎn)品保存條件及有效期主要依據(jù)，加速和強(qiáng)制穩(wěn)定性研究是用于了解產(chǎn)品在短期偏離正常保存條件或極端條件下的穩(wěn)定性情況，當(dāng)然也可以作為確定保存條件和有效期的參考數(shù)據(jù)。無(wú)論做哪一種穩(wěn)定性研究，都需要對(duì)所選用的試驗(yàn)方法進(jìn)行驗(yàn)證，確保其不會(huì)因?yàn)槿藛T、時(shí)間、環(huán)境等外部因素帶來(lái)不可接受的試驗(yàn)誤差、對(duì)于長(zhǎng)期穩(wěn)定性研究尤其應(yīng)注意其選用的試驗(yàn)方法應(yīng)與產(chǎn)品出廠放行時(shí)所用的檢驗(yàn)方法一致。

 

樣本

在穩(wěn)定性研究過(guò)程中一般應(yīng)至少選用三個(gè)批次的樣品進(jìn)行試驗(yàn)，各個(gè)階段穩(wěn)定性研究樣品的生產(chǎn)工藝與質(zhì)量要求均應(yīng)保持一致，每批產(chǎn)品的數(shù)量應(yīng)至少滿足穩(wěn)定性研究的需要，但如果產(chǎn)品的生產(chǎn)批量大小可能會(huì)對(duì)產(chǎn)品的實(shí)際性能造成影響的話，在成本可控的前提下建議可以采用強(qiáng)制條件穩(wěn)定性研究，例如：滿負(fù)荷批量生產(chǎn)三批產(chǎn)品進(jìn)行產(chǎn)品穩(wěn)定性研究。產(chǎn)品的包裝材料應(yīng)保持與實(shí)際儲(chǔ)存采用的包裝材料相同，以驗(yàn)證包裝材料是否對(duì)產(chǎn)品的穩(wěn)定性會(huì)造成影響。

 

條件

穩(wěn)定性研究應(yīng)根據(jù)研究目的和產(chǎn)品的本身特點(diǎn)對(duì)研究條件進(jìn)行摸索和優(yōu)化，不應(yīng)千篇一律的套用其他產(chǎn)品的驗(yàn)證方式。在試驗(yàn)條件選擇時(shí)應(yīng)充分考慮今后的儲(chǔ)存、運(yùn)輸以及使用的全過(guò)程，分析匯總在這個(gè)過(guò)程中可能各種影響因素，盡量模擬實(shí)際的儲(chǔ)運(yùn)和使用環(huán)境制定長(zhǎng)期、加速和強(qiáng)制條件試驗(yàn)等穩(wěn)定性研究方案。例如對(duì)于溫度的研究，長(zhǎng)期穩(wěn)定性的溫度條件應(yīng)與實(shí)際保存條件一致，強(qiáng)制條件試驗(yàn)中的溫度應(yīng)達(dá)到可以觀察到樣品發(fā)生性能降低并超出質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的目的，加速穩(wěn)定性研究的溫度條件一般介于長(zhǎng)期和強(qiáng)制條件之間，通常用于反應(yīng)產(chǎn)品可能短期偏離于試劑保存條件的情況，比如運(yùn)輸途中的段時(shí)間溫度超限是否會(huì)對(duì)產(chǎn)品的性能造成影響。或者對(duì)于免疫層析類產(chǎn)品對(duì)于環(huán)境的濕度要求較高，但是如果能夠證明產(chǎn)品的包裝容器具有良好的密封性能，則無(wú)需在對(duì)不同濕度條件的穩(wěn)定性進(jìn)行研究。再比如大部分診斷試劑均含有液體成分，正常狀態(tài)下試劑瓶應(yīng)直立放置，但如果試劑瓶被橫置、倒置導(dǎo)至試劑液體接觸到瓶蓋的密封部分導(dǎo)至液體滲出、氧化、或腐蝕密封圈導(dǎo)至密封圈中的化學(xué)成分融入試劑中造成性能改變等情況出現(xiàn)，則需要在穩(wěn)定性研究過(guò)程中設(shè)置不同的試劑瓶放置狀態(tài)進(jìn)行充分的評(píng)估，或者應(yīng)識(shí)別這種可能的風(fēng)險(xiǎn)采取有效的措施提醒用戶在儲(chǔ)存或運(yùn)輸過(guò)程中不要橫置或倒置產(chǎn)品。

 

項(xiàng)目

穩(wěn)定性應(yīng)該做哪些項(xiàng)目？一般來(lái)說(shuō)我們都是采用《產(chǎn)品技術(shù)要求》中已規(guī)定的項(xiàng)目，但作為穩(wěn)定性研究的研究人員并不應(yīng)該人云亦云，不究其根本，所以在選擇穩(wěn)定性研究項(xiàng)目時(shí)應(yīng)充分的考慮產(chǎn)品敏感的，且可能反映產(chǎn)品質(zhì)量、安全性、有效性的考察項(xiàng)目。比如功能性試驗(yàn)一般包括敏感性、特異性、重復(fù)性、檢測(cè)限、線性范圍等，在研究過(guò)程中所使用的參考品應(yīng)該是經(jīng)過(guò)標(biāo)準(zhǔn)化的物質(zhì)，不建議采用隨意的選取的臨床樣本，避免出現(xiàn)評(píng)估結(jié)果的隨機(jī)性錯(cuò)誤以及系統(tǒng)性偏差。對(duì)于重要的檢驗(yàn)時(shí)間點(diǎn)，比如年度檢測(cè)應(yīng)對(duì)全部項(xiàng)目進(jìn)行檢定。在長(zhǎng)期穩(wěn)定性研究過(guò)程中發(fā)現(xiàn)產(chǎn)品性能下降或者出現(xiàn)不符合標(biāo)準(zhǔn)的情況，建議對(duì)產(chǎn)品的不同組分進(jìn)行鑒定，以明確導(dǎo)至性能下降的原因，并在改進(jìn)之后重新進(jìn)行穩(wěn)定性研究時(shí)著重觀察其變化趨勢(shì)，評(píng)估改進(jìn)的效果。

 

時(shí)間

參考藥品生物制品的相關(guān)指導(dǎo)原則要求，長(zhǎng)期穩(wěn)定性研究時(shí)間設(shè)定的一般原則是“第一年內(nèi)每隔三個(gè)月檢測(cè)一次，第二年內(nèi)每隔六個(gè)月檢測(cè)一次，第三年開(kāi)始可以每年檢測(cè)一次。如果有效期為一年或一年以內(nèi)，則長(zhǎng)期穩(wěn)定性應(yīng)為前三個(gè)月每月檢測(cè)一次，以后每三個(gè)月一次”。但上述建議并不能作為金科玉律照搬引用，還是要根據(jù)具體情況靈活的在研究方案中設(shè)定檢測(cè)時(shí)間點(diǎn)，例如基于初步穩(wěn)定性研究結(jié)果，針對(duì)產(chǎn)品性能可能會(huì)劇烈變化的時(shí)間段進(jìn)行更加密集的檢測(cè)。原則上長(zhǎng)期穩(wěn)定性應(yīng)盡可能做到產(chǎn)品不合格為止，強(qiáng)制和加速穩(wěn)定性研究應(yīng)觀察到產(chǎn)品不符合產(chǎn)品技術(shù)要求規(guī)定。穩(wěn)定性研究按照目前的法規(guī)要求可以持續(xù)要注冊(cè)申報(bào)遞交之前，也就是說(shuō)在注冊(cè)檢驗(yàn)及臨床試驗(yàn)過(guò)程中穩(wěn)定性研究并不一定全部完成。

 

運(yùn)輸

在運(yùn)輸穩(wěn)定性研究階段應(yīng)該在擬定的冷鏈保存和運(yùn)輸條件基礎(chǔ)上完成，要充分考慮運(yùn)輸?shù)穆肪€、交通工具、距離、中轉(zhuǎn)次數(shù)、時(shí)間、條件（溫度、濕度、震動(dòng)等）、包裝情況（內(nèi)包裝、保溫措施等）、溫度監(jiān)控器情況（溫度監(jiān)控器的數(shù)量、位置）等。同時(shí)也應(yīng)按照最惡劣的條件進(jìn)行模擬，期間可以設(shè)置最長(zhǎng)距離、溫度極冷或極熱、中轉(zhuǎn)期間脫離冷鏈（考慮脫離后的環(huán)境溫度、脫離的次數(shù)、脫離的總時(shí)間等）等，應(yīng)通過(guò)運(yùn)輸穩(wěn)定性研究確認(rèn)在規(guī)定的保存條件下產(chǎn)品的運(yùn)輸穩(wěn)定性以及在短暫脫離規(guī)定保存條件下運(yùn)輸對(duì)產(chǎn)品穩(wěn)定性的影響情況。

 

 

結(jié)果分析

穩(wěn)定性研究應(yīng)按照擬定好的研究方案執(zhí)行，并在方案中設(shè)定可接受的標(biāo)準(zhǔn)范圍（不低于產(chǎn)品技術(shù)要求中的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)），以便于最終對(duì)研究結(jié)果進(jìn)行有效的分析。對(duì)于不同批次的產(chǎn)品穩(wěn)定性研究結(jié)果應(yīng)該具有較好的一致性，以驗(yàn)證產(chǎn)品的批間差異。同批次產(chǎn)品在不同時(shí)間的檢測(cè)結(jié)果應(yīng)進(jìn)行變異分析，觀察其性能下降的趨勢(shì)，再根據(jù)已設(shè)定的可接受標(biāo)準(zhǔn)確定產(chǎn)品的有效期和保存條件。

 

應(yīng)用

穩(wěn)定性研究結(jié)果的實(shí)際應(yīng)用在產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)或產(chǎn)品標(biāo)簽的擬定中，在這兩份材料中根據(jù)現(xiàn)有的法規(guī)要求應(yīng)明確標(biāo)示出產(chǎn)品的有效期和保存條件。同時(shí)，在注意事項(xiàng)中也應(yīng)注明在穩(wěn)定性研究過(guò)程中發(fā)現(xiàn)的可能對(duì)產(chǎn)品性能帶來(lái)風(fēng)險(xiǎn)的情況或行為，例如：受否可以被冷凍、是否要對(duì)光照敏感需要避光、是否對(duì)濕度敏感需要干燥環(huán)境等。開(kāi)封后穩(wěn)定性與開(kāi)封前不一致的產(chǎn)品應(yīng)標(biāo)明其開(kāi)封后的保存條件和有效期限，對(duì)于凍干的產(chǎn)品應(yīng)表明其復(fù)溶后產(chǎn)品的保存條件和穩(wěn)定性等。

來(lái)源：小桔燈網(wǎng)  作者：lukezhang