導讀

穩定性研究是貫穿整個IVD產品研發階段和支持IVD產品上市后研究的重要內容，是產品有效期的設定依據，可以用于對產品生產工藝、配方選擇、包裝材料選擇合理性的判斷，同時也是制定產品質量標準的基礎，因此穩定性研究作為一項獨立的注冊資料是非常值得我們重視的，在穩定性研究過程中應該考慮到哪些方面，應該遵循什么樣的基本原則需要我們深入的探討，因為絕大部分IVD產品均含有生物活性成分，因此本文參考了生物制品穩定性研究技術指導原則（試行）的相關要求，分八個方面闡述了對產品穩定性研究一些淺顯的理解。

 

 

 

方案

在開展穩定性研究之前，首先需要制定穩定性研究的方案，包括確定研究用的樣品、研究設定的條件、具體的研究項目、持續的研究時間、如何進行運輸研究以及最后對研究結果的分析等。對于我們常見的IVD產品一般包括三個方面的穩定性研究：長期（實時）穩定性研究、加速穩定性研究、強制條件穩定性研究，長期穩定性研究是制定產品保存條件及有效期主要依據，加速和強制穩定性研究是用于了解產品在短期偏離正常保存條件或極端條件下的穩定性情況，當然也可以作為確定保存條件和有效期的參考數據。無論做哪一種穩定性研究，都需要對所選用的試驗方法進行驗證，確保其不會因為人員、時間、環境等外部因素帶來不可接受的試驗誤差、對于長期穩定性研究尤其應注意其選用的試驗方法應與產品出廠放行時所用的檢驗方法一致。

 

樣本

在穩定性研究過程中一般應至少選用三個批次的樣品進行試驗，各個階段穩定性研究樣品的生產工藝與質量要求均應保持一致，每批產品的數量應至少滿足穩定性研究的需要，但如果產品的生產批量大小可能會對產品的實際性能造成影響的話，在成本可控的前提下建議可以采用強制條件穩定性研究，例如：滿負荷批量生產三批產品進行產品穩定性研究。產品的包裝材料應保持與實際儲存采用的包裝材料相同，以驗證包裝材料是否對產品的穩定性會造成影響。

 

條件

穩定性研究應根據研究目的和產品的本身特點對研究條件進行摸索和優化，不應千篇一律的套用其他產品的驗證方式。在試驗條件選擇時應充分考慮今后的儲存、運輸以及使用的全過程，分析匯總在這個過程中可能各種影響因素，盡量模擬實際的儲運和使用環境制定長期、加速和強制條件試驗等穩定性研究方案。例如對于溫度的研究，長期穩定性的溫度條件應與實際保存條件一致，強制條件試驗中的溫度應達到可以觀察到樣品發生性能降低并超出質量標準的目的，加速穩定性研究的溫度條件一般介于長期和強制條件之間，通常用于反應產品可能短期偏離于試劑保存條件的情況，比如運輸途中的段時間溫度超限是否會對產品的性能造成影響。或者對于免疫層析類產品對于環境的濕度要求較高，但是如果能夠證明產品的包裝容器具有良好的密封性能，則無需在對不同濕度條件的穩定性進行研究。再比如大部分診斷試劑均含有液體成分，正常狀態下試劑瓶應直立放置，但如果試劑瓶被橫置、倒置導至試劑液體接觸到瓶蓋的密封部分導至液體滲出、氧化、或腐蝕密封圈導至密封圈中的化學成分融入試劑中造成性能改變等情況出現，則需要在穩定性研究過程中設置不同的試劑瓶放置狀態進行充分的評估，或者應識別這種可能的風險采取有效的措施提醒用戶在儲存或運輸過程中不要橫置或倒置產品。

 

項目

穩定性應該做哪些項目？一般來說我們都是采用《產品技術要求》中已規定的項目，但作為穩定性研究的研究人員并不應該人云亦云，不究其根本，所以在選擇穩定性研究項目時應充分的考慮產品敏感的，且可能反映產品質量、安全性、有效性的考察項目。比如功能性試驗一般包括敏感性、特異性、重復性、檢測限、線性范圍等，在研究過程中所使用的參考品應該是經過標準化的物質，不建議采用隨意的選取的臨床樣本，避免出現評估結果的隨機性錯誤以及系統性偏差。對于重要的檢驗時間點，比如年度檢測應對全部項目進行檢定。在長期穩定性研究過程中發現產品性能下降或者出現不符合標準的情況，建議對產品的不同組分進行鑒定，以明確導至性能下降的原因，并在改進之后重新進行穩定性研究時著重觀察其變化趨勢，評估改進的效果。

 

時間

參考藥品生物制品的相關指導原則要求，長期穩定性研究時間設定的一般原則是“第一年內每隔三個月檢測一次，第二年內每隔六個月檢測一次，第三年開始可以每年檢測一次。如果有效期為一年或一年以內，則長期穩定性應為前三個月每月檢測一次，以后每三個月一次”。但上述建議并不能作為金科玉律照搬引用，還是要根據具體情況靈活的在研究方案中設定檢測時間點，例如基于初步穩定性研究結果，針對產品性能可能會劇烈變化的時間段進行更加密集的檢測。原則上長期穩定性應盡可能做到產品不合格為止，強制和加速穩定性研究應觀察到產品不符合產品技術要求規定。穩定性研究按照目前的法規要求可以持續要注冊申報遞交之前，也就是說在注冊檢驗及臨床試驗過程中穩定性研究并不一定全部完成。

 

運輸

在運輸穩定性研究階段應該在擬定的冷鏈保存和運輸條件基礎上完成，要充分考慮運輸的路線、交通工具、距離、中轉次數、時間、條件（溫度、濕度、震動等）、包裝情況（內包裝、保溫措施等）、溫度監控器情況（溫度監控器的數量、位置）等。同時也應按照最惡劣的條件進行模擬，期間可以設置最長距離、溫度極冷或極熱、中轉期間脫離冷鏈（考慮脫離后的環境溫度、脫離的次數、脫離的總時間等）等，應通過運輸穩定性研究確認在規定的保存條件下產品的運輸穩定性以及在短暫脫離規定保存條件下運輸對產品穩定性的影響情況。

 

 

結果分析

穩定性研究應按照擬定好的研究方案執行，并在方案中設定可接受的標準范圍（不低于產品技術要求中的質量標準），以便于最終對研究結果進行有效的分析。對于不同批次的產品穩定性研究結果應該具有較好的一致性，以驗證產品的批間差異。同批次產品在不同時間的檢測結果應進行變異分析，觀察其性能下降的趨勢，再根據已設定的可接受標準確定產品的有效期和保存條件。

 

應用

穩定性研究結果的實際應用在產品說明書或產品標簽的擬定中，在這兩份材料中根據現有的法規要求應明確標示出產品的有效期和保存條件。同時，在注意事項中也應注明在穩定性研究過程中發現的可能對產品性能帶來風險的情況或行為，例如：受否可以被冷凍、是否要對光照敏感需要避光、是否對濕度敏感需要干燥環境等。開封后穩定性與開封前不一致的產品應標明其開封后的保存條件和有效期限，對于凍干的產品應表明其復溶后產品的保存條件和穩定性等。

來源：小桔燈網  作者：lukezhang